Данный сайт разработан для специалистов здравоохранения в Республике Казахстан.

Search

Menu

Close

ВойтиВыйти ПрепаратыТерапевтические направленияМатериалы и Медиа центрМатериалы и Медиа центрМероприятияМатериалыВидеоматериалыПодключитьсяПодключитьсяКонтактыМедицинская информация PfizerPfizer Expert

Menu

Close

LabelLinkLinkLinkLinkРежим дозированияРежим дозированияДозированиеРежим дозированияСпособ примененияСпособ примененияЭффективность и БезопасностьЭффективность и безопасностьПоказания к применениюПротивопоказанияНежелательные реакцииОсобые указания и
меры предосторожности
Клиническая эффективность
РесурсыРесурсыРесурсыLLD RULLD KAZHeading

Example of description text sitting alongside header

LabelLinkLinkLinkLinkLabelLinkLinkLinkLinkLabelLinkLinkLinkLink

Клинические исследования1

Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность таблеток тофацитиниба, покрытых пленочной оболочкой, оценивались в 6 рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях на пациентах старше 18 лет с активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR). В таблице 5 представлена информация, касающаяся дизайна исследования и характеристик популяции.

Таблица 5. Клинические исследования 3 фазы с применением тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки у пациентов с РА

 

Исследования Исследование I
(ORAL
Solo)
Исследо­вание II
(ORAL
Sync)
Исследо­вание III
(ORAL
Standard)
Исследо­вание IV
(ORAL
Scan)
Исследо­вание V
(ORAL
Step)
Исследо­вание VI
(ORAL
Start)
Исследование VII
(ORAL
Strategy)
Популяция БПВП-НО БПВП-НО МТТ-НО МТТ-НО иФНО-НО Ранее не получавшие МТТa МТТ-НО
Контроль Плацебо Плацебо Плацебо Плацебо Плацебо МТТ МТТ
АДА
Базисная терапия Нетб сБПВП МТТ МТТ МТТ Нетб 3 параллельные группы:
  • монотерапия тофацитинибом
  • тофацитиниб + МТТ
  • АДА + МТТ
Основные характерис­тики Монотерапия Различные сБПВП Активный контроль (АДА) Рентгенография иФНО-НО Монотерапия, активный препарат сравнения (МТТ),
Рентгено­графия
Тофацитиниб в комбинации с МТТ и без МТТ по сравнению с АДА в комбинации с МТТ
Количество получавших лечение пациентов 610 792 717 797 399 956 1 146
Общая длительность исследования 6 мес. 1 год 1 год 2 года 6 мес. 2 года 1 год
Составные первичные конечные точки оценки эффективностив Месяц 3
ACR20
HAQ-DI
DAS28-4 (СОЭ) < 2,6
Месяц 6
ACR20
DAS28-4 (СОЭ) < 2,6
Месяц 3
HAQ-DI
Месяц 6
ACR20
DAS28-4 (СОЭ) < 2,6
Месяц 3
HAQ-DI
Месяц 6
ACR20
mTSS
DAS28-4 (СОЭ) < 2,6
Месяц 3
HAQ-DI
Месяц 3
ACR20
HAQ-DI
DAS28-4 (СОЭ) < 2,6
Месяц 6
mTSS
ACR70

 
Месяц 6
ACR50
Время обязательного перехода с плацебо на тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки Месяц 3 Месяц 6 (пациентов, получавших плацебо, с улучшением по количеству отекших и болезненных при пальпации суставов < 20 %, переводили на терапию тофацитинибом в месяц 3) Месяц 3 НП НП

a. ≤ 3 трех доз еженедельно (пациенты, ранее не получавшие МТТ).
б. Разрешалось применение противомалярийных средств.
в. Использовались следующие составные первичные конечные точки: среднее изменение балла по шкале mTSS от исходного уровня; процент пациентов с ответами ACR20 или ACR70, среднее изменение балла по опроснику HAQ-DI от исходного уровня; доля пациентов с баллом по шкале DAS28-4(СОЭ) < 2,6 (ремиссия).
mTSS — балл по модифицированной шкале Шарпа (modified Total Sharp Score); ACR20(70) — улучшение ≥ 20 % (≥ 70 %) по критериям Американской коллегии ревматологов; DAS28 — показатель активности заболевания (Disease Activity Score), определяемый путем оценки 28 суставов; СОЭ — скорость оседания эритроцитов, HAQ-DI — опросник для оценки состояния здоровья с определением индекса инвалидности (Health Assessment Questionnaire Disability Index); БПВП — базисный противоревматический препарат; НО — недостаточный ответ;сБПВП — синтетический базисный противоревматический препарат; иФНО — ингибитор фактора некроза опухоли; НП — неприменимо; АДА — адалимумаб; МТТ — метотрексат.


Клинический ответ

Ответ по критериям ACR
Процентные доли пациентов, получавших тофацитиниб, у которых были достигнуты ответы ACR20, ACR50 и ACR70 в исследованиях ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start и ORAL Strategy, указаны в таблице 5. Во всех исследованиях у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг или 10 мг два раза в сутки, наблюдались статистически значимые значения частоты ответов ACR20, ACR50 и ACR70 в месяц 3 и месяц 6 в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (или в сравнении с пациентами, получавшими МТТ, в исследовании ORAL Start).
В ходе исследования ORAL Strategy ответ в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки в комбинации с МТТ был численно схожим с ответом в группе адалимумаба 40 мг в комбинации с МТТ, и оба они были численно выше, чем ответ в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки.
Эффект от лечения пациентов был аналогичен вне зависимости от статуса по ревматоидному фактору, возраста, пола, расовой принадлежности или течения заболевания. Время до возникновения ответа было коротким (в исследованиях ORAL Solo, ORAL Sync и ORAL Step ответ появлялся уже на 2-й неделе), и степень выраженности ответа продолжала повышаться во время лечения. Как и общий ответ по критериям ACR среди пациентов, получавших Ксельжанс® в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки, каждый компонент ответов по критериям ACR непрерывно улучшался с момента начала лечения, включая: количество болезненных при пальпации и отечных суставов, общая оценка состояния врачом и пациентом, показатели индекса инвалидности, оценка выраженности боли и уровень СРБ, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с МТТ или другие БПВП во всех исследованиях.

Таблица 6.    Доля (%) пациентов с ответом по критериям ACR

 
ORAL Solo: пациенты с недостаточным ответом на БПВП
Конечная точка Время Плацебо
N = 122
Монотерапия тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки
N = 241
Монотерапия тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки
N = 243
ACR20 Месяц 3 26 60*** 65***
Месяц 6 НП 69 71
ACR50 Месяц 3 12 31*** 37***
Месяц 6 НП 42 47
ACR70 Месяц 3 6 15* 20***
Месяц 6 НП 22 29
ORAL Sync: пациенты с недостаточным ответом на БПВП
Конечная точка Время Плацебо + БПВП

N = 158
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в комбинации с БПВП
N = 312
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в комбинации с БПВП
N = 315
ACR20 Месяц 3 27 56*** 63***
Месяц 6 31 53*** 57***
Месяц 12 НП 51 56
ACR50 Месяц 3 9 27*** 33***
Месяц 6 13 34*** 36***
Месяц 12 НП 33 42
ACR70 Месяц 3 2 8** 14***
Месяц 6 3 13*** 16***
Месяц 12 НП 19 25
ORAL Standard: пациенты с недостаточным ответом на МТТ
Конечная точка Время Плацебо Тофацитиниб два раза в сутки + МТТ Адалимумаб 40 мг 1 р./2 нед.
+ МТТ
ACR20  
N = 105
5 мг
N = 198
10 мг
N = 197

N = 199
Месяц 3 26 59*** 57*** 56***
Месяц 6 28 51*** 51*** 46**
Месяц 12 НП 48 49 48
ACR50 Месяц 3 7 33*** 27*** 24***
Месяц 6 12 36*** 34*** 27**
Месяц 12 НП 36 36 33
ACR70 Месяц 3 2 12** 15*** 9*
Месяц 6 2 19*** 21*** 9*
Месяц 12 НП 22 23 17
ORAL Scan: пациенты с недостаточным ответом на МТТ
Конечная точка Время Плацебо + МТТ
N = 156
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
 + МТТ
N = 316
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки
 + МТТ
N = 309
ACR20 Месяц 3 27 55*** 66***
Месяц 6 25 50*** 62***
Месяц 12 НП 47 55
Месяц 24 НП 40 50
ACR50 Месяц 3 8 28*** 36***
Месяц 6 8 32*** 44***
Месяц 12 НП 32 39
Месяц 24 НП 28 40
ACR70 Месяц 3 3 10** 17***
Месяц 6 1 14*** 22***
Месяц 12 НП 18 27
Месяц 24 НП 17 26
ORAL Step: пациенты с недостаточным ответом на ингибиторы ФНО
Конечная точка Время Плацебо + МТТ
N = 132
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
 + МТТ
N = 133
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки
 + МТТ
N = 134
ACR20 Месяц 3 24 41* 48***
Месяц 6 НП 51 54
ACR50 Месяц 3 8 26*** 28***
Месяц 6 НП 37 30
ACR70 Месяц 3 2 14*** 10*
Месяц 6 НП 16 16
ORAL Start: Ранее не получавшие МТТ
Конечная точка Время МТТ
N = 184
Монотерапия тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки
N = 370
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки
монотерапия
N = 394
ACR20 Месяц 3 52 69*** 77***
Месяц 6 51 71*** 75***
Месяц 12 51 67** 71***
Месяц 24 42 63*** 64***
ACR50 Месяц 3 20 40*** 49***
Месяц 6 27 46*** 56***
Месяц 12 33 49** 55***
Месяц 24 28 48*** 49***
ACR70 Месяц 3 5 20*** 26***
Месяц 6 12 25*** 37***
Месяц 12 15 28** 38***
Месяц 24 15 34*** 37***
ORAL Strategy: пациенты с недостаточным ответом на МТТ
Конечная точка Время Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
N = 384
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
 + МТТ
N = 376
Адалимумаб
 + МТТ
N = 386
ACR20 Месяц 3 62,50 70,48ǂ 69,17
Месяц 6 62,84 73,14ǂ 70,98
Месяц 12 61,72 70,21ǂ 67,62
ACR50 Месяц 3 31,51 40,96ǂ 37,31
Месяц 6 38,28 46,01ǂ 43,78
Месяц 12 39,31 47,61ǂ 45,85
ACR70 Месяц 3 13,54 19,41ǂ 14,51
Месяц 6 18,23 25,00ǂ 20,73
Месяц 12 21,09 28,99ǂ 25,91

*p < 0,05
** p < 0,001
***p < 0,0001 в сравнении с плацебо (в сравнении с МТТ для исследования ORAL Start)
ǂp < 0,05 — тофацитиниб 5 мг + МТТ в сравнении с тофацитинибом 5 мг для исследования ORAL Strategy (номинальные p-значения без поправки по методу множественных сравнений)
1 р./2 нед. — один раз в две недели; N — количество включенных в анализ пациентов; ACR20/50/70 — улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов ≥ 20, 50, 70 %; НП — неприменимо; МТТ — метотрексат.
             

Ответ по шкале DAS28-4 (СОЭ)
В исследованиях фазы 3 средний показатель активности заболевания (DAS28-4[СОЭ]) у пациентов на исходном уровне составил 6,1–6,7 баллов. В месяце 3 у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг и 10 мг два раза в сутки, наблюдалось существенное снижение показателя DAS28-4(СОЭ) относительно исходного уровня (среднее улучшение) на 1,8–2,0 и 1,9–2,2 балла соответственно по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,7–1,1). Доля пациентов, достигших клинической ремиссии по показателю DAS28 (DAS28-4(СОЭ) < 2,6) в исследованиях ORAL Step, ORAL Sync и ORAL Standard, указана в таблице 7.

Таблица 7.    Количество (%) пациентов, у которых в месяцы 3 и 6 была достигнута ремиссия, определяемая как балл DAS28-4(СОЭ) < 2,6

 
  Временная точка N %
ORAL Step: пациенты с недостаточным ответом на ингибиторы ФНО
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ Месяц 3 133 6
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки + МТТ Месяц 3 134 8*
Плацебо + МТТ Месяц 3 132 2
ORAL Sync: пациенты с недостаточным ответом на БПВП
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки Месяц 6 312 8*
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки Месяц 6 315 11***
Плацебо Месяц 6 158 3
ORAL Standard: пациенты с недостаточным ответом на МТТ
Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки + МТТ Месяц 6 198 6*
Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки + МТТ Месяц 6 197 11***
Адалимумаб 40 мг п/к 1 р./2 нед. + МТТ Месяц 6 199 6*
Плацебо + МТТ Месяц 6 105 1

* p < 0,05; *** p < 0,0001 в сравнении с плацебо; п/к — подкожно; 1 р./2 нед. — один раз в две недели; N — количество включенных в анализ пациентов; DAS28 — показатель активности заболевания, определяемый путем оценки 28 суставов; СОЭ — скорость оседания эритроцитов.


Рентгенологическое подтверждение ответа
В исследованиях ORAL Scan и ORAL Start сдерживание прогрессирования структурных поражений суставов оценивали по рентгенологическим данным и выражали как среднее изменение относительно исходного уровня балла по шкале mTSS и ее компонентам, балльной оценки эрозии и балльной оценки сужения суставной щели (ССЩ) в месяцы 6 и 12.
В исследовании ORAL Scan применение тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки с фоновой терапией МТТ привело к существенно более выраженному сдерживанию прогрессирования структурных повреждений по сравнению с плацебо в комбинации с МТТ при оценке в месяцы 6 и 12. При режиме дозирования 5 мг два раза в сутки тофацитиниб в комбинации с МТТ оказывал аналогичное влияние на среднее прогрессирование структурных поражений (статистически не значимое). Результаты анализа балльной оценки эрозии и ССЩ соответствовали общим результатам.
В группе плацебо в комбинации с МТТ у 78 % пациентов не отмечалось прогрессирования заболевания по данным рентгенологического исследования (изменения балла по шкале mTSS на 0,5 или менее) при оценке в месяц 6 по сравнению с 89 % и 87 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки (в комбинации с МТТ) соответственно (оба результата были значимыми в сравнении с комбинацией плацебо и МТТ).
В исследовании ORAL Start монотерапия тофацитинибом приводила к существенно более выраженному сдерживанию прогрессирования структурных повреждений в сравнении с МТТ при оценке в месяц 6 и месяц 12, как показано в таблице 8. Этот эффект также сохранялся к месяцу 24. Результаты анализов балльной оценки эрозии и ССЩ соответствовали общим результатам.
В группе МТТ у 70 % пациентов не отмечалось прогрессирования заболевания по результатам рентгенологического исследования при оценке в месяц 6 по сравнению с 83 % и 90 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 или 10 мг два раза в сутки соответственно. Оба результата были значимыми в сравнении с МТТ.


Таблица 8.    Рентгенологические изменения в месяцы 6 и 12
  ORAL Scan: пациенты с недостаточным ответом на МТТ
  Плацебо + МТТ
N = 139
Среднее значение (СО)a
Тофацитиниб, 5 мг
два раза в сутки + 
МТТ
N = 277
Среднее значение (СО)a
Тофацитиниб
5 мг
два раза в сутки + 
МТТ
Средняя разница в сравнении с плацебоб (ДИ)
Тофацитиниб
10 мг
два раза в сутки + 
МТТ
N = 290
Среднее значение (СО)a
Тофацитиниб
10 мг
два раза в сутки + 
МТТ
Средняя разница в сравнении с плацебоб
(ДИ)
mTSSв
Исходный уровень
Месяц 6
Месяц 12


33 (42)
0,5 (2,0)
1,0 (3,9)


31 (48)
0,1 (1,7)
0,3 (3,0)



–0,3 (–0,7; 0,0)
-0,6 (-1,3; 0,0)


37 (54)
0,1 (2,0)
0,1 (2,9)



-0,4 (-0,8; 0,0)
–0,9 (–1,5; –0,2)
  ORAL Start: Ранее не получавшие МТТ
  МТТ
N = 168
Среднее значение (СО)a
Тофацитиниб
5 мг
два раза в сутки
N = 344
Среднее значение (СО)a
Тофацитиниб
5 мг
два раза в сутки
Средняя разница в сравнении с МТТг (ДИ)
Тофацитиниб
10 мг
два раза в сутки N = 368
Среднее значение (СО)a
Тофацитиниб
10 мг
два раза в сутки
Средняя разница в сравнении с МТТг (ДИ)
mTSSв
Исходный уровень
Месяц 6
Месяц 12


16 (29)
0,9 (2,7)
1,3 (3,7)


20 (41)
0,2 (2,3)
0,4 (3,0)



–0,7 (–1,0; –0,3)
–0,9 (–1,4; –0,4)


19 (39)
0,0 (1,2)
0,0 (1,5)



–0,8 (–1,2, –0,4)
–1,3 (–1,8; –0,8)

СО — стандартное отклонение.
б Разница между средними значениями для тофацитиниба и плацебо, рассчитанными по методу наименьших квадратов (95 % ДИ — 95 % доверительный интервал).
в Данные за 6-й и 12-й месяц представляют собой среднее изменение относительно исходного уровня.
г Разница между средними значениями для тофацитиниба и МТТ, рассчитанными по методу наименьших квадратов (95 % ДИ — 95 % доверительный интервал).


Ответ со стороны функционального статуса и результаты, связанные с состоянием здоровья
Было показано, что тофацитиниб в виде монотерапии или в комбинации с МТТ улучшал функциональное состояние, измеряемое с помощью опросника HAQ-DI. У пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, было продемонстрировано существенное улучшение функционального состояния относительно исходного уровня по сравнению с плацебо в месяце 3 (исследования ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Step) и месяце 6 (исследования ORAL Sync и ORAL Standard). В исследованиях ORAL Solo и ORAL Sync у пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, наблюдалось существенно более выраженное улучшение функционального статуса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, начиная уже с недели 2. Изменения индекса HAQ-DI от исходного уровня в исследованиях ORAL Standard, ORAL Step и ORAL Sync представлены в таблице 9.


Таблица 9.    Среднее изменение индекса HAQ-DI относительно исходного уровня, рассчитанное по МНК, в месяц 3
  Плацебо + МТТ Тофацитиниб
5 мг два раза в сутки
+ МТТ
Тофацитиниб
10 мг два раза в сутки
+ МТТ
Адалимумаб
40 мг 1 р./2 нед.
+ МТТ
ORAL Standard: пациенты с недостаточным ответом на МТТ
N = 96 N = 185 N = 183 N = 188
–0,24 –0,54*** –0,61*** –0,50***
ORAL Step: пациенты с недостаточным ответом на ингибиторы ФНО  
N = 118 N = 117 N = 125 НП
–0,18 –0,43*** –0,46*** НП
Плацебо + БПВП Тофацитиниб
5 мг два раза в сутки + БПВП
Тофацитиниб
10 мг два раза в сутки
+ БПВП
 
ORAL Sync: пациенты с недостаточным ответом на БПВП
N = 147 N = 292 N = 292 НП
–0,21 –0,46*** –0,56*** НП
*** p < 0,0001, тофацитиниб в сравнении с плацебо + МТТ; МНК — метод наименьших квадратов; N — количество пациентов; 1 р./2 нед. — один раз в две недели; НП — неприменимо; HAQ-DI — опросник для оценки состояния здоровья с определением индекса инвалидности
           

Оценка связанного со здоровьем качества жизни пациентов выполнялась с помощью Краткого опросника оценки общего состояния здоровья (SF-36). У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг или 10 мг два раза в сутки, отмечалось существенно более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с плацебо по всем 8 разделам опросника, а также по суммарному баллу физического компонента и суммарному баллу психического компонента в месяце 3 в исследованиях ORAL Solo, ORAL Scan и ORAL Step. В исследовании ORAL Scan среднее улучшение по опроснику SF-36 у пациентов, получавших тофацитиниб, сохранялось до 12 месяцев.
Улучшение показателя повышенной утомляемости оценивали по шкале «Функциональная оценка терапии хронических заболеваний: повышенная утомляемость» (FACIT‑F) в месяце 3 во всех исследованиях. Во всех 5 исследованиях у пациентов, получающих тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, наблюдались более благоприятные результаты в отношении повышенной утомляемости по сравнению с исходным уровнем, чем при приеме плацебо. В исследованиях ORAL Standard и ORAL Scan среднее улучшение по опроснику FACIT-F у пациентов, получавших тофацитиниб, сохранялось до 12 месяцев.
Оценка улучшения сна выполнялась с помощью кратких шкал «Индекс нарушений сна I и II» опросника «Исследование медицинских результатов для сна» (MOS-Sleep) на 3-м месяце во всех исследованиях. У пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 или 10 мг два раза в сутки, наблюдалось существенно более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в исследованиях ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Scan. В исследованиях ORAL Standard и ORAL Scan среднее улучшение по обеим шкалам у пациентов, получавших тофацитиниб, сохранялось до 12 месяцев.

Продолжительность клинических ответов
Продолжительность эффекта лечения оценивалась на основании частоты ответов ACR20, ACR50, ACR70 в исследованиях длительностью до двух лет. Изменения средних значений балла по опроснику HAQ-DI и индекса DAS28-4(СОЭ) сохранялись в обеих группах лечения тофацитинибом до окончания исследований.
Также представляются доказательства сохранения эффективности лечения тофацитинибом в течение периода до 7 лет на основании данных, полученных в одном продолжающемся и одном завершенном открытом долгосрочном исследовании последующего наблюдения.

Данные долгосрочных контролируемых исследований по безопасности
Исследование ORAL Surveillance (A3921133) представляло собой большое (N = 4362) рандомизированное пострегистрационное исследование с активным контролем по наблюдению за безопасностью пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно‑сосудистых заболеваний (факторы риска ССЗ: курильщик сигарет в настоящее время; диагностированная артериальная гипертензия; сахарный диабет; преждевременная ишемическая болезнь сердца в семейном анамнезе; ишемическая болезнь сердца в анамнезе, включая наличие в анамнезе процедуры реваскуляризации, аортокоронарного шунтирования, инфаркта миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома; а также наличие внесуставных заболеваний, связанных с РА, например узелков, синдрома Шегрена, анемии хронических заболеваний, легочных проявлений). Пациенты должны были получать стабильную дозу метотрексата перед началом исследования; коррекция дозы разрешалась во время исследования.
Была проведена рандомизация пациентов в группы открытого применения тофацитиниба 10 мг два раза в сутки, тофацитиниба 5 мг два раза в сутки или ингибитора ФНО (либо этанерцепта 50 мг один раз в неделю, либо адалимумаба 40 мг один раз в две недели) в соотношении 1 : 1 : 1. Составные первичные конечные точки включают подтвержденные случаи злокачественных новообразований (кроме НМРК) и подтвержденные БНССЯ; совокупная частота возникновения и статистическая оценка конечных точек являются данными, подлежащими маскировке кодов лечения. В данном исследовании план зависит от наступления событий, а также требуется вести наблюдение как минимум за 1500 пациентов в течение 3 лет. Терапия тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки в исследовании была прекращена, а пациентов перевели на применение дозы 5 мг два раза в сутки в связи с дозозависимым проявлением событий венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Для пациентов в группе лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки данные, собранные до и после переключения дозы, были проанализированы в их первоначально рандомизированной группе лечения.
Исследование не соответствовало критерию не меньшей эффективности для первичного сравнения комбинированных доз тофацитиниба и ингибитора ФНО, поскольку верхний предел 95% ДИ для ОВ превышал предварительно указанный критерий не меньшей эффективности 1,8 для установленного БНССЯ и выявленных злокачественных новообразований, за исключением НМРК.
Ниже представлены окончательные результаты для БНССЯ, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований, за исключением НМРК, рака легких и лимфомы для каждой рандомизированной группы лечения. Результаты промежуточного анализа безопасности (2019 г.) представлены для ВТЭ, серьезных инфекций и смертности.

БНССЯ (включая инфаркт миокарда)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдалось увеличение числа нефатальных инфарктов миокарда по сравнению с ингибиторами ФНО.

Таблица 10. Заболеваемость и соотношение рисков БНССЯ и инфаркта миокарда
  Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки Тофацитиниб 10 мг два раза в суткиа Все тофацитинибб ФНО ингибитор (ФНОi)
MACEc
IR (95% CI) на 100 PY 0.91 (0.67, 1.21) 1.05 (0.78, 1.38) 0.98 (0.79, 1.19) 0.73 (0.52, 1.01)
ОВ (95% CI) vs ФНОi 1.24 (0.81, 1.91) 1.43 (0.94, 2.18) 1.33 (0.91, 1.94)  
Смертельный MIc
IR (95% ДИ) per 100 PY 0.00 (0.00, 0.07) 0.06 (0.01, 0.18) 0.03 (0.01, 0.09) 0.06 (0.01, 0.17)
ОВ (95% ДИ) vs ФНОi 0.00 (0.00, Inf) 1.03 (0.21, 5.11) 0.50 (0.10, 2.49)  
Несмертельный MIв
IR (95% ДИ) на 100 PY 0.37 (0.22, 0.57) 0.33 (0.19, 0.53) 0.35 (0.24, 0.48) 0.16 (0.07, 0.31)
ОВ (95% ДИ) vs ФНОi 2.32 (1.02, 5.30) 2.08 (0.89, 4.86) 2.20 (1.02, 4.75)  
а Группа лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки включает данные пациентов, которые были переведены с тофацитиниба 10 мг два раза в сутки на тофацитиниб 5 мг два раза в сутки в результате модификации исследования.
б Комбинированный тофацитиниб 5 мг два раза в сутки и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки.
в На основании событий, произошедших во время лечения или в течение 60 дней после прекращения лечения.
Сокращения: БНССЯ — большие неблагоприятные сердечно-сосудистые явления, MI — инфаркт миокарда, ФНО фактор некроза опухоли, IR частотат возникновения, ОВотношение вреда, ДИдоверительный интервал, PY — пациент-лет, Inf бесконечность

Следующие прогностические факторы для развития ИМ (летального и нефатального) были определены с использованием многофакторноймодели Кокса с обратным отбором : возраст ≥ 65 лет, мужчина, курение в настоящее время или в прошлом, диабет и ишемическая болезнь сердца в анамнезе (которая включает инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца, стабильную стенокардию или вмешательства на коронарной артерии).
Злокачественные новообразования
У пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с ингибитором ФНО наблюдалось увеличение злокачественных новообразований, за исключением НМРК, особенно рака легких и лимфомы.

Таблица 11. Заболеваемость и соотношение рисков злокачественных новообразований, исключая НМРК а
  Тофацитиниб 5 мг два раза в сутки Тофацитиниб 10 мг два раза в сутки б Все тофацитинибв ФНО ингибитор (ФНОi)
Злокачественные новообразования, исключая NMSC
IR (95% ДИ) на 100 PY 1.13 (0.87, 1.45) 1.13 (0.86, 1.45) 1.13 (0.94, 1.35) 0.77 (0.55, 1.04)
ОВ (95% ДИ) на ФНОi 1.47 (1.00, 2.18) 1.48 (1.00, 2.19) 1.48 (1.04, 2.09)  
Рак легких
IR (95% ДИ) на 100 PY 0.23 (0.12, 0.40) 0.32 (0.18, 0.51) 0.28 (0.19, 0.39) 0.13 (0.05, 0.26)
ОВ (95% ДИ) vs ФНОi 1.84 (0.74, 4.62) 2.50 (1.04, 6.02) 2.17 (0.95, 4.93)  
Лимфома
IR (95% ДИ) на 100 PY 0.07 (0.02, 0.18) 0.11 (0.04, 0.24) 0.09 (0.04, 0.17) 0.02 (0.00, 0.10)
ОВ (95% ДИ) vs ФНОi 3.99 (0.45, 35.70) 6.24 (0.75, 51.86) 5.09 (0.65, 39.78)  
а На основании явлений, произошедших во время лечения или после прекращения лечения до конца исследования.
б Группа лечения тофацитинибом 10 мг два раза в сутки включает данные пациентов, которые были переведены с тофацитиниба 10 мг два раза в сутки на тофацитиниб 5 мг два раза в сутки в результате модификации исследования.
в Комбинированный тофацитиниб 5 мг два раза в сутки и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки.
Сокращения: НМРК — немеланомный рак кожи, ФНО — фактор некроза опухоли, IR — уровень заболеваемости, ОВ отношение вреда, ДИ — доверительный интервал, PY — пациент-лет

Следующие прогностические факторы для развития злокачественных новообразований, за исключением НМРК, были определены с использованием многофакторной модели Кокса с обратным отбором : возраст ≥ 65 лет и курение в настоящее время или в прошлом.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)
При промежуточном анализе исследования A3921133 отмечена повышенная и дозозависимая частота возникновения ВТЭ у пациентов, получающих тофацитиниб, по сравнению с пациентами, получающими ингибиторы ФНО. Большинство этих явлений были серьезными ; некоторые случаи ТЭЛА привели к смерти. Частота возникновения ТЭЛА (95 % ДИ) в группах, получавших тофацитиниб 10 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНО, составила 0,54 (0,32–0,87), 0,27 (0,12–0,52) и 0,09 (0,02–0,26) пациента с явлениями на 100 пациенто-лет соответственно. По сравнению с ингибиторами ФНО ОР для ТЭЛА составило 5,96 (1,75–20,33) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и 2,99 (0,81–11,06) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки. Частота возникновения ТГВ (95 % ДИ) в группах, получавших тофацитиниб 10 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНО, составила 0,38 (0,20–0,67), 0,30 (0,14–0,55) и 0,18 (0,07–0,39) пациента с явлениями на 100 пациенто‑лет соответственно. По сравнению с ингибиторами ФНО ОР для ТГВ составило 2,13 (0,80–5,69) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и 1,66 (0,60–4,57) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки.

Смертность
При промежуточном анализе исследования A3921133 отмечена повышенная смертность в течение 28 дней с момента последнего получения терапии среди пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО. Частота возникновения (95 % ДИ) составила 0,89 (0,59–1,29) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, 0,57 (0,34–0,89) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки и 0,27 (0,12–0,51) при применении ингибиторов ФНО; при этом ОР (95 % ДИ) составило 3,28 (1,55–6,95) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и 2,11 (0,96–4,67) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки в сравнении с ингибиторами ФНО. Смертность была обусловлена в основном сердечно-сосудистыми явлениями, инфекциями и злокачественными новообразованиями.
Для смертности от сердечно-сосудистых явлений в течение 28 дней с момента последнего получения терапии значения частоты (95 % ДИ) на 100 пациенто-лет составили 0,45 (0,24–0,75) при применении тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, 0,24 (0,10–0,47) при применении тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки и 0,21 (0,08–0,43) при применении ингибиторов ФНО; при этом отношение частоты возникновения (ОЧВ) (95 % ДИ) составило 2,12 (0,80–6,20) для тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и 1,14 (0,36–3,70) для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки в сравнении с ингибиторами ФНО.
Для инфекций с летальным исходом в течение 28 дней с момента последнего получения терапии значения частоты возникновения на 100 пациенто-лет (95 % ДИ) составили 0,22 (0,09–0,46), 0,18 (0,07–0,39) и 0,06 (0,01–0,22) для тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО соответственно; при этом ОЧВ (95 % ДИ) составило 3,70 (0,71–36,5) для тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и 3,00 (0,54–30,4) для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки в сравнении с ингибиторами ФНО.

Серьезные инфекции
В промежуточном анализе, для нелетальных серьезных инфекций значения частоты возникновения (95 % ДИ) на 100 пациенто-лет составили 3,51 (2,93–4,16), 3,35 (2,78–4,01) и 2,79 (2,28–3,39) при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки, 5 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНО соответственно. Риск серьезных инфекций (с летальным исходом и нелетальных) был еще более повышен у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами в исследовании A3921133.

Псориатический артрит
Эффективность и безопасность тофацитиниба (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо‑контролируемых исследований фазы 3 у взрослых пациентов с активным ПсА (≥ 3 отечных и ≥ 3 болезненных при пальпации суставов). Требовалось, чтобы у пациентов на момент скринингового визита был активный бляшечный псориаз. В обоих исследованиях первичными конечными точками были частота ответа ACR20 и изменение оценки по опроснику HAQ‑DI относительно исходного уровня в месяце 3.
В исследовании ПсА‑I (OPAL BROADEN) была проведена оценка 422 пациентов, у которых ранее наблюдался недостаточный ответ (в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью) на сБПВП (для 92,7 % пациентов это был МТТ); у 32,7 % пациентов в этом исследовании ранее наблюдался недостаточный ответ на > 1 сБПВП или 1 сБПВП в комбинации с таргетным синтетическим БПВП (тсБПВП). В исследовании OPAL BROADEN не допускалась предыдущая терапия ингибитором ФНО. Требовалось, чтобы все пациенты одновременно принимали 1 сБПВП; 83,9 % пациентов одновременно получали МТТ, 9,5 % — сульфасалазин, а 5,7 % — лефлуномид. Медиана продолжительности заболевания ПсА составляла 3,8 года. На исходном уровне у 79,9 % и 56,2 % пациентов наблюдались энтезит и дактилит соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу тофацитиниба, получали препарат в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены с маскировкой кодов лечения в месяце 3 на получение тофацитиниба либо в дозе 5 мг два раза в сутки, либо в дозе 10 мг два раза в сутки и получали лечение до месяца 12. Пациенты, рандомизированные в группу адалимумаба (группу активного контроля), получали препарат в дозе 40 мг подкожно один раз в 2 недели в течение 12 месяцев.
В исследовании ПсА‑II (OPAL BEYOND) была проведена оценка 394 пациентов, которые прекратили применение ингибитора ФНО в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью; у 36,0 % ранее наблюдался недостаточный ответ на > 1 биологический БПВП. Требовалось, чтобы все пациенты одновременно принимали 1 сБПВП; 71,6 % пациентов одновременно получали МТТ, 15,7 % — сульфасалазин, а 8,6 % — лефлуномид. Медиана продолжительности заболевания ПсА составляла 7,5 года. На исходном уровне у 80,7 % и 49,2 % пациентов наблюдались энтезит и дактилит соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу тофацитиниба, получали препарат в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки в течение 6 месяцев. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, были переведены с маскировкой кодов лечения в месяце 3 на получение тофацитиниба либо в дозе 5 мг два раза в сутки, либо в дозе 10 мг два раза в сутки и получали лечение до месяца 6.

Признаки и симптомы
Терапия тофацитинибом привела в месяце 3 к существенному улучшению некоторых признаков и симптомов ПсА по оценке согласно критериям ответа ACR20 в сравнении с плацебо. Результаты оценки эффективности по важным конечным точкам приведены в таблице 12.

Таблица 12.  Доля (%) пациентов с ПсА, у которых был достигнут клинический ответ и среднее изменение относительно исходного уровня, в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND
  Пациенты с недостаточным ответом
на стандартный синтетический БПВПа (ранее не получавшие иФНО)
Пациенты с недостаточным ответом на иФНОб
  OPAL BROADEN OPAL BEYONDв
Группа терапии Плацебо Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки Адалимумаб 40 мг п/к 1 р./2 нед. Плацебо Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
N 105 107 106 131 131
ACR20
Месяц 3
Месяц 6
Месяц 12

     33 %
     НП
     НП

          50 %г,*
          59 %
          68 %

            52 %*
            64 %
            60 %

    24 %
    НП
    —

            50 %г,***
            60 %
            —
ACR50
Месяц 3
Месяц 6
Месяц 12

     10 %
     НП
     НП

          28 %д,**
          38 %
          45 %

            33 %***
            42 %
            41 %

    15 %
    НП
    —

            30 %д,*
            38 %
            —
ACR70
Месяц 3
Месяц 6
Месяц 12

     5 %
     НП
     НП

          17 %д,*
          18 %
          23 %

            19 %*
            30 %
            29 %

    10 %
    НП
    —

            17 %
            21 %
            —
∆LEIе
Месяц 3
Месяц 6
Месяц 12

     –0,4
     НП
     НП

          –0,8
          –1,3
          –1,7

            –1,1*
            –1,3
            –1,6

    –0,5
    НП
    —

            –1,3*
            –1,5
            —
∆DSSе
Месяц 3
Месяц 6
Месяц 12

     –2,0
     НП
     НП

          –3,5
          –5,2
          –7,4

            –4,0
            –5,4
            –6,1

    –1,9
    НП
    —

            –5,2*
            –6,0
            —
PASI75ж
Месяц 3
Месяц 6
Месяц 12

     15 %
     НП
     НП

          43 %г,***
          46 %
          56 %

            39 %**
            55 %
            56 %

    14 %
    НП
    —

            21 %
            34 %
            —

* Номинальное значение p ≤ 0,05; ** Номинальное значение p < 0,001; *** Номинальное значение p < 0,0001 для активной терапии в сравнении с плацебо в месяце 3.
Сокращения: ППТ — площадь поверхности тела; ∆LEI — изменение относительно исходного уровня согласно Лидскому индексу энтезопатий (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS — изменение относительно исходного уровня по шкале тяжести дактилита (Dactylitis Severity Score); ACR20/50/70 — улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов ≥ 20, 50, 70 %; сБПВП — синтетический базисный противоревматический препарат; N — количество рандомизированных и получавших лечение пациентов; НП — неприменимо, поскольку данные о терапии плацебо недоступны после 3 месяцев в связи с переходом на применение тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или 10 мг два раза в сутки; п/к 1 р./2 нед. — подкожно один раз в 2 недели; иФНО — ингибитор фактора некроза опухоли; PASI — индекс распространенности и степени тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index); PASI75 — улучшение показателя PASI ≥ 75 %.
а   Недостаточный ответ по крайней мере на 1 сБПВП из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности.
б   Недостаточный ответ по крайней мере на 1 иФНО из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности.
в    Продолжительность исследования OPAL BEYOND составляла 6 месяцев.
г    Достигнута статистическая значимость во всем мире при p ≤ 0,05 согласно заранее определенной процедуре пошагового тестирования.
д    Достигнута статистическая значимость в группе показателей ACR (ACR50 и ACR70) при p ≤ 0,05 согласно заранее определенной процедуре пошагового тестирования.
е    Для пациентов с баллом > 0 на исходном уровне.
ж   Для пациентов с ППТ ≥ 3 % и PASI > 0 на исходном уровне.


В месяце 3 показатели ответа ACR20 были существенно выше среди пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 р./сут., включая как пациентов, ранее не получавших ингибиторы ФНО, так и пациентов с недостаточным ответом на ингибитор ФНО, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. При анализе возраста, пола, расовой принадлежности, активности заболевания на исходном уровне и подтипа ПсА различия в ответе на тофацитиниб не выявлены. Количество пациентов с мутилирующим артритом или поражением осевого скелета было слишком мало для проведения обоснованной оценки. Статистически значимые показатели ответа ACR20 наблюдались при применении тофацитиниба в дозе 5 мг 2 р./сут. в обоих исследованиях уже на неделе 2 (при первой оценке после оценки исходного состояния) в сравнении с применением плацебо.
В исследовании OPAL BROADEN ответ по показателю минимальной активности заболевания (МАЗ) был достигнут у 26,2 %, 25,5 % и 6,7 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 р./сут., адалимумаб и плацебо соответственно (разница между терапией тофацитинибом в дозе 5 мг 2 р./сут. и плацебо — 19,5 % [95 % ДИ: 9,9; 29,1]) в месяце 3. В исследовании OPAL BEYOND ответ по показателю MAЗ был достигнут у 22,9 % и 14,5 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг 2 р./сут. и плацебо соответственно; однако для тофацитиниба в дозе 5 мг 2 р./сут. не была достигнута номинальная статистическая значимость (разница между терапией тофацитинибом и плацебо — 8,4 % [95 % ДИ: –1,0; 17,8] в месяце 3).

Рентгенологическое подтверждение ответа
В исследовании OPAL BROADEN прогрессирование структурных поражений суставов оценивали по рентгенологическим данным, используя шкалу Шарпа в модификации Ван дер Хейде (mTSS). Долю пациентов с прогрессированием заболевания по результатам рентгенологического исследования (увеличение оценки mTSS относительно исходного уровня более чем на 0,5 балла) оценивали в месяце 12. Через 12 месяцев у 96 % и 98 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и адалимумаб в дозе 40 мг подкожно один раз в 2 недели соответственно, не наблюдалось рентгенологического прогрессирования (увеличение оценки mTSS относительно исходного уровня не более чем на 0,5 балла).

Функциональный статус и связанное со здоровьем качество жизни
Улучшение механической функции суставов оценивали с помощью опросника HAQ-DI. В месяце 3 у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, наблюдалось более выраженное улучшение (p ≤ 0,05) функционального статуса относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. таблицу 13).


Таблица 13.  Изменение оценки по HAQ-DI относительно исходного уровня в исследованиях ПсА OPAL BROADEN и OPAL BEYOND
  Среднее изменение оценки по HAQ-DI, рассчитанное по методу наименьших квадратов, относительно значения на исходном уровне
Пациенты с недостаточным ответом
на стандартный синтетический БПВПа (ранее не получавшие иФНО)
Пациенты с недостаточным ответом
на иФНОб
OPAL BROADEN OPAL BEYOND
Группа терапии Плацебо Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки Адалимумаб 40 мг п/к 1 р./2 нед. Плацебо Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
N    104             107            106     131             129
Месяц 3    –0,18             –0,35в,*            –0,38*     –0,14             –0,39в,***
Месяц 6    НП             –0,45            –0,43     НП             –0,44
Месяц 12    НП             –0,54            –0,45     НП             НП
* Номинальное значение p ≤ 0,05; *** Номинальное значение p < 0,0001 для активной терапии в сравнении с плацебо на 3-м месяце.
Сокращения: БПВП — базисный противоревматический препарат; HAQ‑DI — опросник для оценки состояния здоровья с определением индекса инвалидности; N — общее количество пациентов, включенных в статистический анализ; п/к 1 р./2 нед. — подкожно один раз в 2 недели; и ФНО — ингибитор фактора некроза опухоли.
а    Недостаточный ответ по крайней мере на один синтетический БПВП (сБПВП) из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности.
б    Недостаточный ответ по крайней мере на один ингибитор ФНО (иФНО) из-за непереносимости и/или отсутствия эффективности.
в    Достигнута статистическая значимость во всем мире при p ≤ 0,05 согласно заранее определенной процедуре пошагового тестирования.

Частота ответа согласно оценке по HAQ-DI (ответ определяется как уменьшение оценки относительно исходного уровня на ≥ 0,35 балла) в месяце 3 в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND составила 53 % и 50 % соответственно у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, 31 % и 28 % соответственно у пациентов, получавших плацебо, и 53 % у пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг подкожно один раз в 2 недели (только исследование OPAL BROADEN).
Связанное со здоровьем качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника SF-36v2, а повышенную утомляемость оценивали по шкале FACIT-F. У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, отмечено более выраженное улучшение относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по показателям раздела физического статуса SF-36v2, суммарному баллу физического компонента SF-36v2 и баллам по шкале FACIT-F в месяце 3 в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинальное значение p ≤ 0,05). Улучшения относительно исходного уровня по показателям SF-36v2 и FACIT-F сохранялись до месяца 6 (OPAL BROADEN и OPAL BEYOND) и месяца 12 включительно (OPAL BROADEN).
У пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, на неделе 2 (при первой оценке после оценки исходного состояния) и до месяца 3 отмечалось более выраженное улучшение оценки артритической боли (измеряемой по визуальной аналоговой шкале от 0 до 100) относительно исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в исследованиях OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинальное значение p ≤ 0,05).

Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства о предоставлении результатов исследований применения тофацитиниба в одной или нескольких субпопуляциях пациентов детского возраста при ювенильном идиопатическом артрите и язвенном колите.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и ювенильный ПсА
Программа фазы 3 тофацитиниба для лечения ЮИА состояла из одного завершенного исследования фазы 3 (исследование ЮИА-I [A3921104]) и одного продолжающегося долгосрочного исследования (ДСИ) (A3921145). В эти исследования были включены следующие подгруппы ЮИА: пациенты с RF+ или RF- полиартритом, распространенным олигоартритом, системным ЮИА с активным артритом и отсутствием текущих системных симптомов (обозначенный как данный по полиартикулярному ЮИА) и две отдельные подгруппы пациентов с ювенильным ПсA и энтезит-ассоциированным артритом (ЭАА). Однако популяция, по которой оценивали  эффективность полиартикулярного ЮИА, включает только подгруппы с RF+ или RF- полиартритом или распространенным олигоартритом. Результаты, полученные в подгруппе пациентов с системным ЮИА с активным артритом и отсутствием текущих системных симптомов, были неубедительными. Пациенты с ювенильным ПсА включены в отдельную подгруппу по эффективности. Пациенты с ЭАА не включены в анализ эффективности.
Все подходящие пациенты в исследовании ЮИА-I получали в открытом доступе таблетки тофацитиниба 5 мг, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки или эквивалент раствора тофацитиниба для перорального приема в пересчете на массу два раза в сутки в течение 18 недель (подготовительная фаза). Пациенты, у которых в конце открытой фазы был достигнут по крайней мере ответ ACR30 при ЮИА, были рандомизированы (1:1) либо в активную группу таблеток тофацитиниба 5 мг, покрытых пленочной оболочкой или перорального раствора тофацитиниба, либо плацебо в ходе 26-недельной двойной слепой плацебо-контролируемой фазы. Пациенты, которые не достигли ответа ACR30 при ЮИА в конце открытой подготовительной фазы или испытали единичный эпизод обострения болезни в любое время, были исключены из исследования. В открытую подготовительную фазу были включены в общей сложности 225 пациентов. Из них 173 (76,9 %) пациента соответствовали критериям для рандомизации в двойную слепую фазу в активную группу для приема таблеток тофацитиниба 5 мг, покрытых пленочной оболочкой или эквивалента перорального раствора тофацитиниба в пересчете на массу два раза в сутки (n = 88), либо в группу плацебо (n = 85). 58 (65,9 %) пациентов в группе тофацитиниба и 58 (68,2 %) пациентов в группе плацебо принимали метотрексат во время двойной слепой фазы, что было разрешено, но необязательно в соответствии с протоколом.
133 пациента с полиартикулярным ЮИА [RF+ или RF- полиартрит и распространенный олигоартрит] и 15 пациентов с ювенильным ПсА были рандомизированы в двойную слепую фазу исследования и включены в анализ эффективности, представленный ниже.

Признаки и симптомы
В исследовании ЮИА-I у значительно меньшей доли пациентов с полиартикулярным ЮИА, получавших таблетки тофацитиниба 5 мг, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки или эквивалент раствора тофацитиниба для перорального приема в пересчете на массу два раза в сутки, наблюдалось обострение заболевания на 44 неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У значительно большей доли пациентов с полиартикулярным ЮИА, получавших таблетки тофацитиниба 5 мг, покрытые пленочной оболочкой, или раствор тофацитиниба для перорального приема, был достигнут ответ к ACR30, 50 и 70 ЮИА по сравнению с пациентами, получавшими плацебо на 44 неделе (таблица 14).
Возникновение обострения заболевания и результаты ACR30/50/70 при ЮИА были благоприятными для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо при подтипах RF+ полиартрита, RF- полиартрита, распространенного олигоартрита и  ювенильного ПсА при ЮИА и соответствовали таковым для всей исследуемой популяции.
 
Возникновение обострения заболевания и результаты ACR30/50/70 при ЮИА были благоприятными для лечения тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо для пациентов с полиартирулярным ЮИА, которые получали тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки с одновременным приемом МТТ в день 1 [n = 101 (76 %)] и те, кто получал монотерапию тофацитинибом [n = 32 (24 %)]. Кроме того, частота обострения заболевания и результаты ACR30/50/70 при ЮИА также были благоприятными для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо для пациентов с полиартикулярным ЮИА, которые ранее имели опыт применения бБПВП [n = 39 (29 %)], и тех, кто ранее не принимал бБПВП [n = 94 (71 %)].


В исследовании ЮИА-I на неделе 2 открытой подготовительной фазы ответ ACR30 при ЮИА у пациентов с полиартикулярным ЮИА составил 45,03 %.


Таблица 14: Первичные и вторичные конечные точки эффективности у пациентов с полиартикулярным ЮИА на неделе 44 * в исследовании ЮИА-I (все значения p <0,05)
Первичная конечная точка
(с контролем ошибки I рода)
Группа лечения Частота встречаемости Разница по сравнению с плацебо (95% ДИ) (%)
Частота обострений заболеваний Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (N=67) 28% -24.7 (-40.8, -8.5)
Плацебо
(N=66)         
53%
Вторичные конечные точки
с контролем ошибки I рода)
Группа лечения Скорость отклика Разница по сравнению с плацебо (95%ДИ) (%)
ACR30 при ЮИА Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки 72% 24.7 (8.50, 40.8)
Placebo
(N=66)
47%
ACR50 при ЮИА Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
(N = 67)
67% 20.2 (3.72, 36.7)
Плацебо
(N=66)
47%
ACR70 при ЮИА Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
(N = 67)
55% 17.4 (0.65, 34.0)
Плацебо
(N=66)
38%
Вторичная конечная точка (с контролем ошибки I рода) Группа лечения
 
LS среднее значение, рассчитанное МНК (СO) Разница по сравнению с приемом плацебо (95% ДИ)
Изменение индекса нарушения жизнедеятельности CHAQ относительно исходного уровня двойной слепой фазы Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки
(N=67; n=46)
-0.11 (0.04) -0.11 (-0.22, -0.01)
Плацебо
(N=66; n=31)
0.00 (0.04)
ACR Американский колледж ревматологии; CHAQ опросникоценки здоровья детей (childhood health assessment questionnaire); ДИ доверительный интервал; LS наименьшие квадраты; n количество пациентов с наблюдениями во время визита; N — общее количество пациентов; ЮИА ювенильный идиопатический артрит; CO стандартная ошибка.
* 26-недельная двойная слепая фаза длится с 18 по 44 неделю в день рандомизации и после него.
Конечные точки с контролем ошибки I рода анализировали в следующем порядке: вспышка заболевания, ЮИА ACR50, ЮИА ACR30, ЮИА ACR70, индекс инвалидности по CHAQ.

В двойной слепой фазе каждый из компонентов ACR-ответа ЮИА показал большее улучшение по сравнению с исходным открытым уровнем (день 1) на 24-й неделе и 44-й неделе у пациентов с полиартикулярным ЮИА, получавших пероральный раствор тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки или в перерасчете на массу тела два раза в сутки по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в исследовании ЮИА-I.

Фунцуиональный статус и связанное со здоровьем качество жизни
Изменения физических функций в исследовании ЮИА-I измерялись индексом инвалидизации по CHAQ. Среднее изменение по сравнению с двойным слепым исходным уровнем индекса инвалидизации по CHAQ у пациентов с полиартикулярным ЮИА было значительно ниже для таблеток тофацитиниба 5 мг, покрытых пленочной оболочкой, два раза в сутки или эквивалента перорального раствора тофацитиниба в перерасчете на массу два раза в сутки по сравнению с плацебо на неделе 44 (таблица 12). Среднее отклонение по сравнению с двойным слепым исходным уровнем результатов индекса инвалидизации по CHAQ было благоприятным для тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо для подтипов RF+ полиартрита, RF- полиартрита, расширенного олигоартрита и ювенильного ПсА ЮИА и соответствовало таковым для всей исследуемой популяции.
Источники:
  1. Общая Характеристика Лекарственного Препарата. Ксельжанс®. Register.ndda.kz   
PP-XEL-KAZ-0011
Аккаунт PfizerProPfizerPro Account

Доступ к дополнительным материалам, русурсам и получения информации о препаратах и вакцинах Pfizer

ВойтиЗарегистрироватьсяАккаунтВыход

Информация, представленная на данном сайте, предназначена только для специалистов в области здравоохранения в Республике Казахстан.

 

Copyright ©Компания Pfizer Export B.V. (Пфайзер Экспорт Би.Ви.), действующая через свой Филиал в Республике Казахстан. 2022. Все права защищены.

 

PP-UNP-KAZ-0032
Для специалистов здравоохранения

Данный сайт разработан исключительно с информационной целью для внимания специалистов здравоохранения в Республике Казахстан.

Пользователь несет единоличную полную ответственность за любое использование материалов, размещенных на Сайте, в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, за соблюдение авторских и иных прав третьих лиц, а также за соблюдение Условий пользования.

Пользователь самостоятельно и за свой счет обязуется урегулировать все претензии третьих лиц, связанные с действиями Пользователя при использовании данного Сайта.

PP-UNP-KAZ-0032.

да нет
Вы покидаете сайт для профессионалов Pfizerpro.kz

Ссылка, по которой Вы перешли, ведет на сайт третьей стороны. Спасибо за визит. Надеемся, он был приятным и полезным для Вас.​​​​​​​​​​​​​​

​​​​​​​PP-UNP-KAZ-0032​​​​​​​​​​​​​​