В данном разделе представлены данные, полученные в ходе четырех рандомизированных контролируемых исследований у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, одного исследования у взрослых пациентов с псориатическим артритом, одного исследования у взрослых пациентов с анкилозирующим спондилитом, двух исследований у взрослых пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологических изменений, четырех исследований у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, трех исследований у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и одного исследования у пациентов детского возраста с бляшечным псориазом.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом
Эффективность этанерцепта оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании оценивали 234 взрослых пациента с ревматоидным артритом в активной форме, у которых терапия как минимум одним, но не более чем четырьмя болезнь-модифицирующими базисными противоревматическими препаратами (БМБПРП) была неэффективной. Этанерцепт в дозах 10 мг или 25 мг или плацебо вводили подкожно два раза в неделю в течение 6 месяцев подряд. Результаты этого контролируемого испытания были выражены в процентном улучшении ревматоидного артрита с использованием критериев ответа Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology (ACR)).
20% и 50% ответ по критериям ACR был выше у пациентов, получавших лечение этанерцептом, через 3 и 6 месяцев, чем у пациентов, получавших плацебо (ACR 20: 62% и 59% для этанерцепта 23% и 11% для плацебо через 3 и 6 месяцев соответственно: ACR 50: 41% и 40% ответ по критериям ACR для этанерцепта, 8% и 5% для плацебо через 3 и 6 месяцев соответственно; p < 0,01 для этанерцепта по сравнению с плацебо во всех временных точках для 20% и 50% ответа по критериям ACR).
Приблизительно 15% пациентов, которые получали этанерцепт, достигли 70% ответа по критериям ACR на 3-й и 6-й месяцы по сравнению с менее чем 5% пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших этанерцепт, клинический ответ, как правило, проявлялся через 1–2 недели после начала терапии и практически всегда возникал через 3 месяца. Наблюдалась зависимость эффекта от дозы; результаты, полученные при применении препарата в дозе 10 мг, были промежуточными между плацебо и дозой в 25 мг. Этанерцепт значительно превосходил плацебо во всех компонентах критериев ACR, также как и других показателях активности ревматоидного артрита, не включенных в критерии ответа ACR, таких как утренняя скованность. Заполнение Опросника для оценки состояния здоровья (HAQ), который включал подразделы оценки нетрудоспособности, жизненного тонуса, умственного здоровья, общего состояния здоровья и связанного с артритом состояния здоровья, проводилось каждые 3 месяца в течение испытания. По всем подразделам опросника для оценки состояния здоровья (HAQ) было зарегистрировано улучшение у пациентов, которые получали этанерцепт, по сравнению с контрольными значениями на 3-й и 6-й месяцы.
После прекращения терапии этанерцептом симптомы артрита, как правило, возвращались в течение месяца. Возобновление терапии этанерцептом после ее прекращения на период до 24 месяцев приводило к ответу той же величины, как и у пациентов, которые получали лечение этанерцептом без перерыва в терапии, исходя из результатов открытых исследований. Продолжительный стойкий ответ наблюдался в течение до 10 лет в открытых расширенных исследованиях, в которых пациенты получали этанерцепт без перерыва.
Эффективность этанерцепта сравнивали с эффективностью метотрексата в рандомизированном исследовании с активным контролем и рентгенографической оценкой в слепом режиме в качестве первичной конечной точки у 632 пациентов с активным ревматоидным артритом (продолжительность < 3 лет), которые никогда не получали терапию метотрексатом. Этанерцепт в дозах 10 мг или 25 мг вводили подкожно (п/к) два раза в неделю в течение периода до 24 месяцев. Дозы метотрексата были повышены с 7,5 мг/неделю до максимум 20 мг/неделю в течение первых 8 недель испытания, и лечение продолжали в течение периода до 24 месяцев. Клиническое улучшение, включая начало действия в течение 2 недель применения этанерцепта в дозе 25 мг, было аналогично наблюдаемому в предыдущих исследованиях, и сохранялось в течение периода до 24 месяцев. На исходном уровне у пациентов наблюдали умеренную степень нетрудоспособности со средними оценками по опроснику HAQ от 1,4 до 1,5. Терапия этанерцептом в дозе 25 мг приводила к существенному улучшению через 12 месяцев, причем приблизительно 44% пациентов достигли нормальных баллов по опроснику HAQ (менее 0,5). Эта польза сохранялась на году 2 этого исследования.
В этом исследовании выполнялась рентгенологическая оценка структурного повреждения суставов, которая выражалась в виде изменения оценки по шкале общего индекса Шарпа (TSS) и ее компонентов, оценки эрозии и сужения суставной щели. На исходном уровне, а также в месяцы 6, 12 и 24 проводилась рентгенография кистей/запястий. Введение этанерцепта в дозе 10 мг неизменно меньше влияло на структурные нарушения, чем в дозе 25 мг. Этанерцепт при применении в дозе 25 мг значительно превосходил метотрексат по показателям эрозии как через 12, так и через 24 месяца. Отличия между применением метотрексата и этанерцепта в дозе 25 мг по TSS и сужение суставной щели не были статистически значимыми. Эти результаты показаны на следующем рисунке.
Прогрессирование по рентгенологическим критериям: применение этанерцепта в сравнении с метотрексатом у пациентов с РА продолжительностью <3 лет
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем сравнивали клиническую эффективность, безопасность и прогрессирование РА по рентгенологическим критериям применения этанерцепта в виде монотерапии (25 мг два раза в неделю), метотрексата в виде монотерапии (от 7,5 до 20 мг в неделю, средняя доза 20 мг) и комбинации этанерцепта и метотрексата при одновременном начале применения у 682 взрослых пациентов с ревматоидным артритом в активной форме длительностью от 6 месяцев до 20 лет (в среднем 5 лет), у которых наблюдался менее чем достаточный ответ как минимум на 1 болезнь-модифицирующий базисный противоревматический препарат (БМБПРП), кроме метотрексата.
У пациентов группы лечения этанерцептом в комбинации с метотрексатом наблюдался значительно больший 20%, 50% и 70% ответ по критериям АСR и улучшение по показателям DAS и HAQ на 24 и 52 неделях, чем у пациентов в обеих группах монотерапии (результаты представлены в следующей таблице). Через 24 месяца также наблюдались существенные преимущества применения этанерцепта в комбинации с метотрексатом по сравнению с применением этанерцепта и метотрексата в виде монотерапии.
| |
Результаты клинической эффективности за 12 месяцев: сравнение комбинации этанерцепта и метотрексата с монотерапией этанерцептом и монотерапией метотрексатом у пациентов с РА при лечении продолжительностью от 6 месяцев до 20 лет |
|
| |
Конечная точка
|
Метотрексат
(n = 228) |
Этанерцепт
(n = 223) |
Этанерцепт +
Метотрексат
(n = 231) |
|
| |
Ответ на лечение по критериям АCRa |
|
|
|
|
| |
АCR 20 |
58,8 % |
65,5% |
74,5 % †,f |
|
| |
АCR 50 |
36,4% |
43,0% |
63,2% †,f |
|
| |
АCR 70 |
16,7% |
22,0% |
39,8% †,f |
|
| |
|
|
|
|
|
| |
DAS |
|
|
|
|
| |
Исходный баллб |
5,5 |
5,7 |
5,5 |
|
| |
Балл на 52 неделюб |
3,0 |
3,0 |
2,3†,f |
|
| |
Ремиссияв |
14% |
18% |
37 %†,f |
|
| |
|
|
|
|
|
| |
HAQ |
|
|
|
|
| |
Исходный уровень |
1,7 |
1,7 |
1,8 |
|
| |
Неделя 52 |
1,1 |
1,0 |
0,8†,f |
|
а: Пациентов, которые не завершили 12 месячный период участия в исследовании, рассматривали как пациентов, не ответивших на лечение.
б: Показатели индекса активности заболевания (DAS) представлены в виде средних значений.
C: Ремиссию определяют как значение DAS < 1,6.
Парное сравнение p-значений: † = p<0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с метотрексатом и f = p<0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с этанерцептом.
|
| |
|
|
|
|
|
Прогрессирование по рентгенологическим критериям на 12 месяц было значительно меньшим в группе этанерцепт, чем в группе метотрексата, в то время как применение комбинации препаратов было значительно лучше, чем монотерапия любым из препаратов в отношении замедления прогрессирования по рентгенологическим критериям (см. рисунок ниже).
Прогрессирование по рентгенологическим критериям: сравнение применения этанерцепта с метотрексатом c применением этанерцепта в комбинации с метотрексатом у пациентов с РА продолжительностью от 6 месяцев до 20 лет (результаты после 12 месяцев)
Парное сравнение p-значений: *=p<0,05 для сравнения этанерцепта и метотрексата, †=p<0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с метотрексатом, а также f=p<0,05 для сравнения комбинации этанерцепта и метотрексата с этанерцептом.
Через 24 месяца также наблюдались существенные преимущества применения этанерцепта в комбинации с метотрексатом по сравнению с применением этанерцепта и метотрексата в виде монотерапии. Аналогично, значимое превосходство монотерапии этанерцептом по сравнению с монотерапией метотрексатом также наблюдалось после 24 месяцев лечения.
В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как таковых, у которых заболевание прогрессировало, процентная доля пациентов с прогрессированием (изменение общего индекса Шарпа [TSS] ≤ 0,5) через 24 месяца была больше в группе применения этанерцепта в комбинации с метотрексатом по сравнению с группами монотерапии этанерцептом и метотрексатом (62%, 50% и 36% соответственно; p < 0,05). Отличие между применением этанерцепта и метотрексата в форме монотерапии было также существенным (p < 0,05). Среди пациентов, которые полностью прошли 24-месячный курс терапии в исследовании, частота отсутствия прогрессирования заболевания составляла 78%, 70% и 61% соответственно.
Безопасность и эффективность применения этанерцепта в дозе 50 мг (две подкожные инъекции по 25 мг) один раз в неделю оценивали в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 420 пациентов с активным РА. В данном исследовании 53 пациента получали плацебо, 214 пациентов получали этанерцепт в дозе 50 мг один раз в неделю и 153 пациента получали этанерцепт в дозе 25 мг два раза в неделю. Профили безопасности и эффективности двух режимов терапии этанерцептом были сопоставимыми на неделе 8 по их влиянию на признаки и симптомы РА; данные на неделю 16 не демонстрировали сопоставимости (не меньшей эффективности) между двумя схемами лечения.
Взрослые пациенты с псориатическим артритом
Эффективность этанерцепта оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 205 пациентов с псориатическим артритом. Пациенты были в возрасте от 18 до 70 лет и страдали активным псориатическим артритом (³ 3 опухших суставов и ³ 3 болезненных при пальпации суставов) как минимум в одной из следующих форм: (1) вовлечение дистальных межфаланговых суставов (ДМФ), (2) полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узелков и наличие псориаза), (3) мутилирующий артрит, (4) асимметричный псориатический артрит или (5) подобный анкилозирующему спондилоартрит. У пациентов также наблюдался бляшечный псориаз, соответствующий критериям целевого очага поражения ³ 2 см в диаметре. Пациенты ранее получали лечение НПВП (86%), БМБПРП (80%) и кортикостероидами (24%). Пациенты, получавшие терапию метотрексатом на момент начала исследования (стабильная терапия в течение ³ 2 месяцев), могли продолжать получать метотрексат в стабильной дозе £ 25 мг/неделю. Этанерцепт в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к два раза в неделю в течение 6 месяцев. В конце двойного слепого исследования пациенты могли войти в долгосрочное открытое расширенное исследование с общей продолжительностью до 2 лет.
Клинические ответы выражали в виде процента пациентов, достигших 20%, 50% и 70% ответа по критериям АСR и процентных показателей улучшения по критериям ответа на терапию псориатического артрита (PsARC - Psoriatic Arthritis Response Criteria). Результаты представлены в таблице ниже.
|
Ответы на лечение у пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании
|
| |
Процент пациентов |
| |
Плацебо |
Этанерцепт a |
Ответ при
псориатическом артрите |
n=104 |
n=101 |
| |
|
|
| ACR 20 |
|
|
| Месяц 3 |
15 |
59б |
| Месяц 6 |
13 |
50б |
| |
|
|
| ACR 50 |
|
|
| Месяц 3 |
4 |
38б |
| Месяц 6 |
4 |
37б |
| |
|
|
| ACR 70 |
|
|
| Месяц 3 |
0 |
11б |
| Месяц 6 |
1 |
9в |
| |
|
|
| PsARC |
|
|
| Месяц 3 |
31 |
72б |
| Месяц 6 |
23 |
70б |
а: Этанерцепт в дозе 25 мг п/к два раза в неделю
б) p<0,001, Этанерцепт по сравнению с плацебо
в) p<0,01, Этанерцепт по сравнению с плацебо |
Среди пациентов с псориатическим артритом, которые получали этанерцепт, клинический ответ наблюдался во время первого визита (4 недели) и сохранялся в течение 6 месяцев терапии. Этанерцепт значительно превосходил плацебо по всем показателям активности заболевания (p < 0,001), причем ответ был одинаковым при сопутствующей терапии метотрексатом и без нее. Качество жизни пациентов с псориатическим артритом оценивали в каждой временной точке, используя индекс инвалидизации по опроснику для оценки состояния здоровья (HAQ). Индекс инвалидизации значительно улучшился в каждой временной точке у пациентов с псориатическим артритом, получавших лечение этанерцептом, по сравнению с плацебо (p < 0,001).
В исследовании при псориатическом артрите оценивали рентгенологические изменения. На исходном уровне, а также в месяцы 6, 12 и 24 проводилась рентгенография кистей и запястий. Показатели модифицированного общего индекса Шарпа (TSS) через 12 месяцев представлены в таблице ниже. В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как таковых, у которых заболевание прогрессировало, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение общего индекса Шарпа [TSS] ≤ 0,5) на 12 месяц была больше в группе применения этанерцепта по сравнению с группой плацебо (73% по сравнению с 47% соответственно; p ≤ 0,001). Влияние этанерцепта на прогрессирование заболевания по рентгенологическим критериям сохранялось у пациентов, которые продолжили получать терапию в течение второго года. У пациентов с полиартикулярным симметричным артритом наблюдалось замедление прогрессирования поражения периферических суставов.
| Среднее (СО) годовое изменение общего индекса Шарпа относительно исходной величины |
| |
Плацебо |
Этанерцепт |
| Время |
(n = 104) |
(n = 101) |
| Месяц 12 |
1,00 (0,29) |
‑0,03 (0,09)a |
СО — стандартная ошибка.
a) p 0,0001. |
Лечение этанерцептом приводило к улучшению функционального статуса в ходе двойного слепого периода, и это преимущество сохранялось в течение более длительного периода воздействия до 2 лет.
Было получено недостаточное количество данных, свидетельствующих об эффективности этанерцепта у пациентов с подобным анкилозирующему спондилитом и мутилирующей формой псориатической артропатии, по причине небольшого количества пациентов, участвовавших в исследовании.
У пациентов с псориатическим артритом исследования с режимом дозирования по 50 мг один раз в неделю не проводилось. Доказательства эффективности применения препарата в режиме дозирования один раз в неделю в этой популяции пациентов основывались на данных, полученных в исследовании у пациентов с анкилозирующим спондилитом.
Взрослые пациенты с анкилозирующим спондилитом
Эффективность этанерцепта при анкилозирующем спондилите оценивали в ходе 3 рандомизированных, двойных слепых исследований, в которых сравнивали применение этанерцепта в дозе 25 мг два раза в неделю с плацебо. Всего 401 пациент был включен в исследования, из которых 203 пациента получали лечение этанерцептом. Наибольшее из этих исследований (n = 277) включало пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с активным анкилозирующим спондилитом, который определяли как ³ 30 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) для средней продолжительности и интенсивности утренней скованности плюс ³ 30 баллов по ВАШ, по крайней мере, для 2 из 3 следующих параметров: общая оценка состояния пациента; среднее значение баллов по ВАШ для ночной боли в спине и боли в спине в целом; средний балл для 10 вопросов по Батскому функциональному индексу для анкилозирующего спондилита (BASFI). Пациенты, получавшие БМБПРП, НПВП или кортикостероиды, могли продолжить их прием в стабильных дозах. Пациенты с полным анкилозом позвоночника не были включены в это исследование. Этанерцепт в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили подкожно два раза в неделю в течение 6 месяцев 138 пациентам.
Основным показателем эффективности (ASAS 20) было улучшение ³ 20%, по крайней мере, по 3 из 4 разделов шкалы Оценки анкилозирующего спондилита (ASAS) (общая оценка заболевания пациентом, боль в спине, индекс BASFI и воспаление) и отсутствие ухудшения по остальным доменам шкалы. Ответы ASAS 50 и 70 определяли по тем же критериям — 50% или 70% улучшения соответственно.
В сравнении с плацебо терапия этанерцептом приводила к существенным улучшениям по показателям ASAS 20, ASAS 50 и ASAS 70 уже через 2 недели после начала терапии.
| Ответы на лечение у пациентов с анкилозирующим спондилитом в плацебо-контролируемом исследовании |
| |
Процент пациентов |
| Ответ при анкилозирующем спондилите |
Плацебо
N = 139 |
Этанерцепт
N = 138 |
| ASAS 20 |
|
|
| 2 нед. |
22 |
46а |
| 3 месяца |
27 |
60а |
| 6 месяцев |
23 |
58а |
| ASAS 50 |
|
|
| 2 нед. |
7 |
24а |
| 3 месяца |
13 |
45а |
| 6 месяцев |
10 |
42а |
| ASAS 70 |
|
|
| 2 нед. |
2 |
12б |
| 3 месяца |
7 |
29б |
| 6 месяцев |
5 |
28б |
| a) p < 0,001, этанерцепт по сравнению с плацебо |
| б) p = 0,002, этанерцепт по сравнению с плацебо |
Среди пациентов с анкилозирующим спондилитом, которые получали этанерцепт, клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 6 месяцев терапии. Ответы были аналогичными у пациентов, которые получали или не получали сопутствующие лекарственные препараты на исходном уровне.
Аналогичные результаты были получены в 2 меньших исследованиях пациентов с анкилозирующим спондилитом.
В четвертом исследовании оценивали безопасность и эффективность применения этанерцепта в дозе 50 мг (две п/к инъекции по 25 мг) один раз в неделю по сравнению с применением этанерцепта в дозе 25 мг два раза в неделю в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании при участии 356 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом. Профили безопасности и эффективности препарата при применении в дозе 50 мг один раз в неделю и 25 мг два раза в неделю были аналогичными.
Взрослые пациенты с аксиальным спондилоартритом без рентгенологических изменений
Исследование 1
Эффективность этанерцепта у пациентов с аксиальным спондилоартритом без рентгенологических изменений (нр-АкСпА) оценивали в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 12 недель. В исследовании были обследованы 215 взрослых пациентов (модифицированная популяция всех пациентов в зависимости от назначенного лечения (ITT)) с активным нр-АкСпА (в возрасте от 18 до 49 лет), которых определяли как пациентов, соответствующих критериям классификации по ASAS для аксиального спондилоартрита, но не соответствующих модифицированным Нью-Йоркским критериям для АС. Также у пациентов должен был быть недостаточный ответ на лечение двумя или более НПВП или их непереносимость. Во время двойного слепого периода пациенты получали этанерцепт в дозе 50 мг еженедельно или плацебо в течение 12 недель. Основным показателем эффективности (ASAS 40) было 40%-е улучшение, по крайней мере, по трем из четырех доменов шкалы ASAS и отсутствие ухудшения по остальным доменам шкалы. После двойного слепого периода последовал открытый период, во время которого все пациенты получают этанерцепт в дозе 50 мг еженедельно в течение дополнительного периода длительностью до 92 недель. Для оценки воспаления на исходном уровне и на неделях 12 и 104 проводили МРТ крестцово-подвздошного сочленения и позвоночника.
В сравнении с плацебо терапия этанерцептом приводила к статистически значимому улучшению по показателям ASAS 40, ASAS 20 и ASAS 5/6. Значимое улучшение также наблюдалось для частичной ремиссии по шкале ASAS и для индекса BASDAI 50. Результаты, полученные по состоянию на 12-ю неделю, приведены в таблице ниже.
Результаты оценки эффективности в плацебо-контролируемом исследовании нр-АкСпА: процентная доля пациентов, достигших конечных точек
Двойное слепое клиническое исследование,
ответы на неделе 12 |
Плацебо
N=от 106 до 109* |
Этанерцепт
N=от 103 до 105* |
| ASAS** 40 |
15,7 |
32,4б |
| ASAS 20 |
36,1 |
52,4в |
| ASAS 5/6 |
10,4 |
33,0а |
| Частичная ремиссия по ASAS |
11,9 |
24,8в |
| BASDAI***50 |
23,9 |
43,8б |
* У некоторых пациентов не были получены полные данные для каждой конечной точки.
** ASAS — оценка согласно критериям Международного общества по спондилоартритам.
*** Батский индекс активности анкилозирующего спондилита.
a) p<0,001; б) <0,01 и в) <0,05 соответственно в группе применения этанерцепта по сравнению с плацебо.
На неделе 12 у пациентов, получавших этанерцепт, наблюдалось статистически значимое улучшение оценки по шкале SPARCC (Канадского научно-исследовательского консорциума по изучению спондилоартрита) для крестцово-подвздошного сочленения (по данным МРТ). Скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня составило 3,8 у пациентов, получавших этанерцепт (n=95), против 0,8 у пациентов, получавших плацебо (n = 105) (p < 0,001). На неделе 104 среднее изменение относительно исходного уровня по шкале SPARCC по данным МРТ для всех пациентов, получавших этанерцепт, составило 4,64 для крестцово-подвздошного сочленения (n = 153) и 1,40 для позвоночника (n = 154).
Было показано, что через 12 недель применения по сравнению с исходным уровнем в группе этанерцепта было достигнуто статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо относительно большинства показателей здоровья, влияющих на качество жизни, и результатов оценки функционального статуса пациентов, включая BASFI (Батский функциональный индекс анкилозирующего спондилита), Общую оценку состояния здоровья EuroQol 5D и Блок вопросов для оценки физического здоровья SF-36.
У пациентов с нр-АкСпА, которые получали этанерцепт, клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 2 лет терапии. Улучшения связанного со здоровьем качества жизни и функционального статуса также сохранялись в течение 2 лет лечения. В результате анализа данных, собранных в течение 2 лет, каких-либо нарушений, связанных с безопасностью, выявлено не было. На неделе 104 у 8 пациентов при рентгеновском обследовании позвоночника наблюдалось прогрессирование заболевания до двухстороннего стадии 2 согласно модифицированным Нью-Йоркским рентгенологическим критериям, что является признаком аксиальной спондилоартропатии.
Исследование 2
В этом многоцентровом открытом исследовании фазы 4 с 3 периодами оценивалось прекращение и возобновление терапии этанерцептом у пациентов с активным нр-АкСпА, у которых был достигнут надлежащий ответ на лечение (неактивное заболевание, определяемое как показатель активности анкилозирующего спондилита (ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), вычисленный по уровню C-реактивного белка (CРБ), менее 1,3) после 24 недель терапии.
209 взрослых пациентов с активным нр-АкСпА (в возрасте от 18 до 49 лет), которых определяли как пациентов, соответствующих критериям классификации аксиального спондилоартрита Международного общества по спондилоартритам (ASAS) (но не соответствующих модифицированным Нью-Йоркским критериям для АС), имеющих признаки заболевания по результатам МРТ (активное воспаление по данным МРТ, позволяющее с высокой степенью вероятности предполагать наличие сакроилеита, связанного с СпА) и/или положительный результат анализа на вчCРБ (определяется как уровень высокочувствительного C-реактивного белка (вчCРБ) > 3 мг/л) и признаки активности заболевания, определяемые как показатель ASDAS-CРБ ≥ 2,1 на скрининговом визите, получали в открытом режиме этанерцепт в дозе 50 мг еженедельно, а также стабильную фоновую терапию НПВП в оптимальной переносимой дозе, обеспечивающей противовоспалительное действие, в течение 24 недель в ходе периода 1. Также у пациентов должен был быть недостаточный ответ на лечение двумя или более НПВП либо их непереносимость. На неделе 24 у 119 (57 %) пациентов не было зарегистрировано активности заболевания, и они вступили в период 2 фазы, отмены препарата длительностью 40 недель, в ходе которой они перестали получать этанерцепт, но продолжали получать фоновую терапию НПВП. Основным показателем оценки эффективности было проявление активности заболевания (определяется как показатель ASDAS, вычисленный по скорости оседания эритроцитов (СОЭ) ≥ 2,1) в течение 40 недель после прекращения терапии этанерцептом. У пациентов, у которых увеличивалась активность болезни, возобновлялась терапия этанерцептом в дозе 50 мг еженедельно в течение 12 недель (период 3).
В ходе периода 2 доля пациентов, у которых наблюдалось ≥ 1 повышение активности заболевания, увеличилась с 22 % (25/112) на неделе 4 до 67 % (77/115) на неделе 40. В целом, у 75 % (86/115) пациентов возникло обострение в любую временную точку в течение 40 недель после прекращения терапии этанерцептом.
Основной вторичной целью исследования 2 была оценка времени до обострения заболевания после прекращения терапии этанерцептом, а также сравнение времени до обострения заболевания с таковым у пациентов из исследования 1, которые соответствовали требованиям для участия в фазе прекращения терапии исследования 2 и продолжали получать терапию этанерцептом.
Медиана времени до обострения после прекращения терапии этанерцептом составляла 16 недель (95 % ДИ: 13 – 24 недели). У менее чем 25 % пациентов в исследовании 1, у которых не была прекращена терапия препаратом, возникло обострение заболевания в течение периода длительностью 40 недель, аналогичного таковому в периоде 2 исследования 2. Длительность времени до обострения заболевания была статистически значимо меньше у пациентов, у которых была прекращена терапия этанерцептом (исследования 2), чем у пациентов, которые продолжали получать терапию этанерцептом (исследование 1), p < 0,0001.
Из 87 пациентов, которые начали участвовать в периоде 3 и у которых была возобновлена терапия этанерцептом в дозе 50 мг еженедельно в течение 12 недель, у 62 % (54/87), заболевание стало неактивным, при этом у 50 % из них заболевание стало неактивным в течение 5 недель (95 % ДИ: 4–8 недель).
Взрослые пациенты с бляшечным псориазом
Энбрел Лио рекомендуется применять у пациентов, как указано в разделе 4.1. Пациенты, которые «не отвечали на лечение» в целевой популяции, характеризуются недостаточным ответом (PASI < 50 или PGA менее чем «хорошо») или усугублением заболевания во время прохождения терапии, а также получавшие соответствующее лечение, по крайней мере, каждым из трех основных видов системных препаратов в течение достаточно длительного периода времени для оценки ответа.
Эффективность этанерцепта по сравнению с другими разновидностями системной терапии у пациентов с умеренным или тяжелым псориазом (реагирующих на другие разновидности системной терапии) не оценивалась в исследованиях, непосредственно сравнивающих этанерцепт с другими видами системной терапии. Вместо этого эффективность и безопасность этанерцепта оценивали в четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Первичной конечной точкой оценки эффективности во всех четырех исследованиях была доля пациентов в каждой группе лечения, которые достигли показателя PASI 75 (т.е., по крайней мере, 75% улучшение индекса распространенности и степени тяжести псориаза относительно исходного уровня) на неделе 12.
Исследование 1 представляло собой исследование фазы 2 у пациентов в возрасте ³ 18 лет с активным, но клинически стабильным бляшечным псориазом, поражающим ³ 10% площади поверхности тела. Сто двенадцать (112) пациентов были рандомизированы для получения этанерцепта в дозе 25 мг (n = 57) или плацебо (n = 55) два раза в неделю в течение 24 недель.
В исследовании 2 оценивали 652 пациентов с хроническим бляшечным псориазом, используя те же самые критерии включения, что и в исследовании 1 с добавлением минимального индекса распространенности и степени тяжести псориаза (PASI), равного 10, при скрининге. Этанерцепт применяли в дозах 25 мг один раз в неделю, 25 мг два раза в неделю или 50 мг два раза в неделю в течение 6 месяцев подряд. В течение первых 12 недель периода терапии в двойном слепом режиме пациенты получали плацебо или одну из трех вышеуказанных доз этанерцепта. После 12 недель терапии пациенты в группе плацебо начинали терапию этанерцептом в слепом режиме (в дозе 25 мг два раза в неделю); пациенты в активных группах лечения продолжали получать лечение до недели 24 в дозе, на которую они были изначально рандомизированы.
В исследовании 3 оценивали 583 пациента и использовались те же самые критерии включения в исследование, как в исследовании 2. В этом исследовании пациенты получали этанерцепт в дозе 25 мг или 50 мг либо плацебо два раза в неделю в течение 12 недель, а затем все пациенты получали этанерцепт в дозе 25 мг два раза в неделю в открытом режиме в течение дополнительных 24 недель.
В исследовании 4 оценивали 142 пациента и использовались аналогичные критерии включения в исследование, как в исследованиях 2 и 3. В этом исследовании пациенты получали этанерцепт в дозе 50 мг или плацебо один раз в неделю в течение 12 недель, а затем все пациенты получали этанерцепт в дозе 50 мг один раз в неделю в открытом режиме в течение дополнительных 12 недель.
В исследовании 1 в группе лечения этанерцептом была зарегистрирована значительно большая доля пациентов с ответом PASI 75 на неделе 12 (30%) по сравнению с группой плацебо (2%) (p < 0,0001). На неделе 24 56% пациентов в группе лечения этанерцептом достигли ответа PASI 75 по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Основные результаты исследований 2, 3 и 4 представлены ниже.
| Ответы на лечение у пациентов с псориазом в исследованиях 2, 3 и 4 |
| Ответ (%) |
Исследование 2 |
Исследование 3 |
Исследование 4 |
| Плацебо |
Этанерцепт |
Плацебо |
Этанерцепт |
Плацебо |
Этанерцепт |
25 мг
2 р./нед. |
50 мг
2 р./нед. |
25 мг
2 р./нед. |
50 мг
2 р./нед. |
50 мг 1 р./нед. |
50 мг
1 р./нед. |
n = 166
Нед. 12 |
n =
162
Нед. 12 |
n =
162
Нед. 24a |
n =
164
Нед. 12 |
n =
164
Нед. 24a |
n = 193
Нед. 12 |
n = 196
Нед. 12 |
n = 196
Нед.
12 |
n = 46
Нед. 12 |
n = 96
Нед. 12 |
n = 90
Нед.
24a |
| PASI 50 |
14 |
58* |
70 |
74* |
77 |
9 |
64* |
77* |
9 |
69* |
83 |
| PASI 75 |
4 |
34* |
44 |
49* |
59 |
3 |
34* |
49* |
2 |
38* |
71 |
| DSGA б, без поражений или почти без поражений |
5 |
34* |
39 |
49* |
55 |
4 |
39* |
57* |
4 |
39* |
64 |
*p£0,0001 по сравнению с плацебо
a) В исследованиях 2 и 4 не проводили статистических сравнений с плацебо на неделе 24, поскольку пациенты исходной группы плацебо начали получать этанерцепт в дозе 25 мг 2 р./нед. или 50 мг один раз в неделю с недели 13 по неделю 24.
б) Шкала статической глобальной оценки дерматологом. Без поражений или почти без поражений определяли как 0 или 1 по шкале от 0 до 5.
Среди пациентов с бляшечным псориазом, которые получали этанерцепт, значимые ответы по сравнению с плацебо наблюдались на момент первого визита (2 недели) и поддерживались в течение 24 недель терапии.
В исследовании 2 также был период отмены исследуемого препарата, в течение которого пациенты, которые достигли улучшения по показателю PASI, как минимум, на 50% на неделе 24, прекращали терапию. Пациенты находились под наблюдением без терапии на предмет возобновления симптомов (PASI ³ 150% исходного уровня) и для определения времени до рецидива заболевания (определялся как утрата, по крайней мере, половины улучшения, достигнутого в период между исходным уровнем и неделей 24). В течение периода отмены препарата симптомы псориаза постепенно возвращались, причем медиана времени до рецидива заболевания составила 3 месяца. Случаев повторного внезапного обострения болезни и серьезных нежелательных явлений, связанных с псориазом, зарегистрировано не было. Были получены некоторые доказательства, свидетельствующие о пользе повторной терапии этанерцептом пациентов, первоначально ответивших на терапию.
В исследовании 3 у большинства пациентов (77%), которые первоначально были рандомизированы для получения препарата в дозе 50 мг два раза в неделю, и доза этанерцепта для которых была снижена на неделе 12 до 25 мг два раза в неделю, сохранялся ответ PASI 75 по неделю 36 включительно. У пациентов, которые получали препарат в дозе 25 мг два раза в неделю в ходе исследования, ответ PASI 75 продолжал улучшаться в течение периода с недели 12 по неделю 36.
В исследовании 4 в группе лечения этанерцептом была зарегистрирована большая доля пациентов с ответом PASI 75 на неделе 12 (38%) по сравнению с группой плацебо (2%) (p < 0,0001). У пациентов, которые получали препарат в дозе 50 мг один раз в неделю в ходе всего исследования, эффективность ответов продолжала расти, причем 71% пациентов достиг PASI 75 на неделе 24.
В долгосрочных (до 34 месяцев) открытых исследованиях, в которых этанерцепт применяли без перерыва, клинические ответы были устойчивы, а безопасность была сопоставимой с таковой в более краткосрочных исследованиях.
Анализ данных клинического исследования не выявил каких-либо исходных характеристик заболевания, которые могли бы помочь клиницистам в выборе наиболее подходящего режима дозирования (с перерывом или непрерывного). Следовательно, выбор терапии с перерывом или непрерывной терапии должен оставляться на усмотрение врача и основываться на индивидуальных потребностях пациента.
Антитела к этанерцепту
Антитела к этанерцепту были обнаружены в сыворотке некоторых пациентов, которые получали лечение этанерцептом. Все эти антитела не были нейтрализующими, и, как правило, являлись временным явлением. Корреляция между выработкой антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями, по-видимому, отсутствует.
У пациентов, которые получали лечение утвержденными дозами этанерцепта в клинических исследованиях в течение периода до 12 месяцев, суммарная частота выработки антител против этанерцепта составляла приблизительно 6% у пациентов с ревматоидным артритом, 7,5% у пациентов с псориатическим артритом, 2% у пациентов с анкилозирующим спондилитом, 7% у пациентов с псориазом, 9,7% у пациентов с педиатрическим псориазом и 4,8% у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.
Доля пациентов, у которых выработались антитела к этанерцепту в долгосрочных исследованиях (длительностью до 3,5 лет), как и ожидалось, увеличивается со временем. Тем не менее, в связи с временным характером этого явления, частота выявления антител в каждой точке оценки, как правило, была меньше 7% у пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с псориазом.
В долгосрочном исследовании псориаза, в котором пациенты получали препарат в дозе 50 мг два раза в неделю в течение 96 недель, частота выработки антител, наблюдаемая в каждой точке оценки, составляла приблизительно до 9%.
Дети
Пациенты детского возраста с ювенильным идиопатическим артритом
Безопасность и эффективность этанерцепта оценивали в исследовании, которое состояло из двух частей, у 69 детей с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, которые имели различные типы начала ювенильного идиопатического артрита (полиартрит, пауциартрит и системное начало). В исследование были включены пациенты в возрасте от 4 до 17 лет с умеренным или тяжелым активным полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита, трудно поддававшимся лечению, или у которых была непереносимость метотрексата; пациенты продолжали получать стабильную дозу одного нестероидного противовоспалительного препарата и/или преднизона (< 0,2 мг/кг/сутки или 10 мг максимум). В части 1 все пациенты получали этанерцепт в дозе 0,4 мг/кг (максимум 25 мг на дозу) подкожно два раза в неделю. В части 2 пациенты с клиническим ответом на день 90 были рандомизированы для продолжения получения этанерцепта или начинали получать плацебо в течение четырех месяцев, а затем проходили оценку на обострение заболевания. Ответы измеряли с помощью показателя ACR Pedi 30, который определяется как ³ 30%-ное улучшение по как минимум трем из шести и ³ 30%-ное ухудшение по не более чем одному из шести основных критериев оценки ЮРА, включая количество активных суставов, ограничение в движении, глобальную оценку врачом и пациентом/родителями, функциональную оценку и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Обострение заболевания определяли как ³30%-ное ухудшение по трем из шести основных критериев оценки ЮРА и ³30%-ное улучшение по не более чем одному из шести основных критериев оценки ЮРА и минимум двум активным суставам.
В части 1 исследования 51 из 69 (74%) пациентов продемонстрировал клинический ответ и был включен в часть 2. В части 2 исследования у 6 из 25 (24%) пациентов, продолжавших получать этанерцепт, было зарегистрировано обострение заболевания по сравнению с 20 из 26 (77%) пациентов, получавших плацебо (p=0,007). С начала части 2 исследования медиана времени до обострения составляла ³116 дней для пациентов, которые получали этанерцепт, и 28 дней для пациентов, которые получали плацебо. Из пациентов, которые продемонстрировали клинический ответ через 90 дней и были включены во 2-ю часть исследования, некоторые и далее получали этанерцепт и продолжали демонстрировать улучшение в течение периода с месяца 3 по месяц 7, в то время как пациенты, получавшие плацебо, не демонстрировали улучшения.
В открытом расширенном исследовании безопасности 58 пациентов детского возраста из вышеупомянутого исследования (в возрасте от 4 лет на момент включения) продолжили получать этанерцепт в течение периода до 10 лет. Показатели частоты серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций не увеличивались при долгосрочном воздействии.
Долгосрочную безопасность монотерапии этанерцептом (n=103), этанерцептом и метотрексатом (n=294) или монотерапии метотрексатом (n=197) оценивали в течение периода до 3 лет в реестре из 594 детей в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом, 39 из которых были в возрасте от 2 до 3 лет. В целом, инфекции чаще регистрировались у пациентов, получавших лечение этанерцептом, по сравнению с монотерапией метотрексатом (3,8% по сравнению с 2%), причем инфекции, связанные с применением этанерцепта, имели более тяжелый характер.
В другом открытом исследовании с одной группой (n = 127) из 60 пациентов с распространенным олигоартритом (РО) (15 пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, 23 пациента в возрасте от 5 до 11 лет и 22 пациента в возрасте от 12 до 17 лет), 38 пациентов с энтезитным артритом (в возрасте от 12 до 17 лет) и 29 пациентов с псориатическим артритом (в возрасте от 12 до 17 лет) получали лечение этанерцептом в дозе 0,8 мг/кг (не более максимальной разовой дозы 50 мг) раз в неделю в течении 12 недель. При каждом из подтипов ЮИА большинство пациентов отвечали критериям АКР 30 для детей и демонстрировали клиническое улучшение по вторичным конечным точкам, как например, количество болезненных при пальпации суставов и общая оценка врача. Профиль безопасности соответствовал профилю безопасности в других исследованиях пациентов с ЮИА.
Из 127 пациентов из исходного исследования 109 пациентов участвовали в открытом расширенном исследовании, и их наблюдали в течение 8 лет. В конце этого расширенного исследования 84/109 (77 %) пациентов завершили участие в исследовании, 27 (25 %) пациентов получали активную терапию этанерцептом, у 7 (6 %) пациентов было отменено лечение по причине низкой активности или отсутствия активности заболевания, 5 (5 %) пациентов возобновили терапию этанерцептом после его предыдущей отмены, 45 (41 %) пациентов прекратили лечение этанерцептом (но оставались под наблюдением) и 25/109 (23 %) пациентов были полностью исключены из исследования. Улучшение клинического статуса, которое было достигнуто в исходном исследовании, в целом сохранялось для всех конечных точек оценки эффективности в ходе всего периода последующего наблюдения. Пациенты, которые принимали этанерцепт, могли перейти в необязательный период отмены терапии с ее последующим возобновлением один раз во время расширенного исследования по решению исследователя на основании клинического ответа. Тридцать пациентов перешли в период отмены препарата. У 17 пациентов было зарегистрировано обострение заболевания (определялось как ≥ 30%-ное ухудшение по как минимум 3 из 6 компонентов ACR Pedi с ≥ 30%-ным улучшением по не более чем 1 из оставшихся 6 компонентов, включая по меньшей мере 2 активных сустава), при этом медиана времени до прогрессирования заболевания после отмены этанерцепта составляла 190 дней. У 13 пациентов лечение было возобновлено, и расчетная медиана времени до возобновления терапии после ее отмены составила 274 дня. В связи с небольшим количеством точек сбора данных эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Профиль безопасности соответствовал профилю безопасности в исходном исследовании.
Исследования у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом для оценки влияния продолжительной терапии этанерцептом у пациентов, у которых не наблюдалось ответа в течение 3 месяцев после начала терапии этанерцептом, не проводились. Кроме того, исследования по оценке снижения рекомендуемой дозы этанерцепта после его длительного применения у пациентов с ЮИА не проводились.
Пациенты детского возраста с бляшечным псориазом
Эффективность этанерцепта оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 211 пациентов детского возраста от 4 до 17 лет с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом (что определяли по баллу sPGA ≥ 3, включая ≥ 10% ППТ и PASI ≥ 12). Подходящие пациенты имели в анамнезе запись о прохождении фототерапии или системной терапии, или недостаточно отвечали на воздействие местной терапии.
Пациенты получали этанерцепт в дозе 0,8 мг/кг (до 50 мг) или плацебо один раз в неделю в течение 12 недель. На неделе 12 среди большего количества пациентов, рандомизированных для получения этанерцепта, наблюдались положительные ответы в отношении эффективности (например, PASI 75), чем среди рандомизированных для получения плацебо.
| Исходы бляшечного псориаза у детей после 12 недель лечения |
| |
Этанерцепт
0,8 мг/кг один раз в неделю
(N = 106) |
Плацебо
(N = 105) |
| PASI 75, n (%) |
60 (57%)a |
12 (11 %) |
| PASI 50, n (%) |
79 (75%)a |
24 (23%) |
| sPGA «без поражений» или «минимальные поражения», n (%) |
56 (53 %)a |
14 (13%) |
Сокращение: sPGA — статическая глобальная оценка врача.
a) p<0,0001 по сравнению с плацебо. |
После 12-недельного двойного слепого периода лечения все пациенты получали этанерцепт в дозе 0,8 мг/кг (до 50 мг) один раз в неделю в течение дополнительных 24 недель. Ответы, наблюдаемые в течение открытого периода, были аналогичными наблюдаемым в течение двойного слепого периода.
В течение рандомизированного периода отмены у значительно большего количества пациентов, повторно рандомизированных для получения плацебо, был зарегистрирован рецидив заболевания (утрата ответа PASI 75) в сравнении с пациентами, повторно рандомизированными в группу лечения этанерцептом. С продолжением терапии ответы сохранялись в течение периода до 48 недель.
Безопасность и эффективность долгосрочного применения этанерцепта в дозе 0,8 мг/кг (до 50 мг) один раз в неделю оценивали в открытом продолжении клинического исследования у 181 пациента детского возраста с бляшечным псориазом в течение периода до 2 лет, которое состоялось после 48-недельного исследования, описанного выше. Опыт длительного применения этанерцепта был, как правило, сопоставим с таковым, полученным в первоначальном 48-недельном исследовании, и не выявил каких-либо новых сведений по безопасности.